Представете си дълга прежда, навита стегнато на кълбо – по същия начин над два метра ДНК се побират в ядрото на всяка наша клетка. Тази работа върши един дребен белтък на име хистон H1.4, който действа като невидима скоба и стяга нишката, за да не се разплете. Международен екип учени, сред които и трима изследователи от Института по молекулярна биология „Акад. Румен Цанев“ при БАН, показа какво точно се случва, когато тази скоба се повреди – и защо резултатът е тежко вродено нарушение в развитието, познато като синдром на Рахман.

Изводът е ясен: конкретна промяна в опашката на белтъка H1.4 му отнема голяма част от електрическия заряд, с който той „хваща“ ДНК-то. Без този заряд скобата не се затваря докрай, хроматинът – сплетената нишка от ДНК и белтъци в ядрото – остава разхлабен, а клетката губи контрол над това кои гени да чете и кои не.

Какво точно откриха учените

Изследването излезе на 24 септември в Nature Communications, едно от най-цитираните научни списания в света. Зад него стои консорциум от лаборатории във Франция (Гренобъл), Турция (Измир), САЩ (Рочестър) и България (София), а водещи автори са Рамачандран Бупати и Карло Петоза от Института по структурна биология в Гренобъл. Връзката между H1.4 и синдрома на Рахман е позната от години, но новото е друго: за първи път учените показват стъпка по стъпка какво прави точно мутацията с формата на ДНК на молекулно ниво.

Какъв е приносът на българите от БАН

От българска страна в екипа влизат проф. Стефан Димитров, доц. Анастас Господинов и доц. Димитър Илиев от Института по молекулярна биология – проф. Димитров е сред водещите автори на статията. Групата работи по темата с подкрепа от европейски проект за развитие на изследванията в епигенетиката (науката за това как клетката „включва“ и „изключва“ гени, без да пипа самата подредба на ДНК буквите), финансиран по програма „Хоризонт Европа“.

Как една „скоба“ държи ДНК стегната

ДНК-то е навито на малки топчета около снопчета от белтъци – нуклеозоми, а между всяко топче минава къс участък гола ДНК, наречен линкерна ДНК. Точно там сяда H1.4: с положително заредения си край той придърпва двата края на линкерната ДНК един към друг и превръща цялата верига от нуклеозоми в по-стегната спирала. Без H1.4 хроматинът прилича на разхлабена броеница, с него – на добре навито въже.

При синдрома на Рахман мутацията отрязва края на белтъка и там, където е трябвало да стои дълга поредица положителни заряди, остава само част от тях – според изследването нетният заряд пада от +43 на +6. Грубо казано, скобата губи по-голямата част от „лепилото“, с което държи двата края на ДНК-то заедно.

Числата зад разхлабената опаковка

Компютърни симулации показват какво се случва оттам нататък: разстоянието между двата края на линкерната ДНК скача от около 30 на почти 40 ангстрьома (мерна единица за разстояния колкото атом) – хроматинът буквално се отваря. Опити с флуоресцентно белязана ДНК потвърждават същото – мутантният белтък не успява да събере двата края на нишката близо един до друг.

Има и друг ефект, по-труден за обяснение на пръв поглед, но важен за учените: здравите клетки разчитат на нещо като сгъстяване в капчици – белтъците и ДНК-то се събират временно в мънички течни капки, преди хроматинът да се стегне в по-плътна структура, донякъде както мазнина се отделя във вода. Учените наричат това фазово разделяне и то помага на клетката да подрежда отделни части от генома настрана едни от други. При здравия H1.4 то тръгва лесно, при мутантния трябва около четири пъти по-висока концентрация сол, за да се случи изобщо, а получените капки не се стягат нормално, а се разтеглят на нишки.

Защо картината не е толкова проста

Тук идва детайл, който не се вписва в най-простото обяснение „белтъкът просто спира да работи“. Мутантният H1.4 не изчезва и не спира напълно да се захваща за ДНК-то – той просто седи много по-нестабилно на мястото си, около 7 до 20 пъти по-подвижен вътре в ядрото от нормалния белтък. На практика мутантните и здравите копия на белтъка се смесват в едни и същи участъци от хроматина и цялата смес излиза увредена – все едно няколко разхлабени винта в стегната конструкция разклащат цялото скеле, не само мястото, където седят. Учените наричат това доминантно-негативен ефект: не липсата, а „лошата компания“ на мутантния белтък разбърква работата и на здравите му копия.

Механизъм на болестта, не лечение

Трябва да е ясно докъде стига това откритие. Учените не са намерили лек за синдрома на Рахман и не твърдят подобно нещо – статията обяснява механизма, по който възниква болестта, а не начин да бъде спряна. Разхлабеният хроматин пречи на клетката да чете правилно гените си по време на развитието на нервната система, а точно оттам идват типичните прояви на синдрома – затруднения в говора и ученето, характерни черти на лицето, нисък мускулен тонус, понякога и промени в сърцето, скелета или зрението. Разбирането как точно се разхлабва хроматинът обаче е стъпката, без която никой не може да търси начин да го „затегне“ отново – затова изследователите определят находката като врата към бъдещи насочени терапии, а не като готово решение.

Какво означава това за пациентите у нас

Синдромът на Рахман е рядко заболяване в буквалния смисъл – рядките болести общо взето засягат около 1 на 2000 души, а в България живеят между 350 и 400 хиляди души с някаква рядка диагноза, в Европа – над 30 милиона. За повечето от над 7000 познати редки болести и днес няма конкретно лечение. Затова всяко изяснено парченце от механизма на такова заболяване има цена – не защото утре ще се появи хапче, а защото разработката на лекарства тръгва точно оттук: от точното разбиране кое се чупи и защо. За семействата на деца със синдром на Рахман новината няма да промени нищо в следващите месеци. Но слага конкретна причина там, където досега е имало само диагноза без обяснение – а това вече е стъпка напред в медицината на редките болести, в която България, чрез екипа на БАН, се оказва не просто наблюдател, а участник.

Източник: pmc.ncbi.nlm.nih.gov