Ваши гены могут частично определять, сколько килограммов вы сбросите при приеме популярных лекарств из группы ГПП‑1 агонистов – а также, будет ли вас мучить тошнота в качестве побочного эффекта. К такому выводу приходят авторы масштабного исследования, опубликованного на этой неделе в журнале "Nature". Результаты показывают, что наследственные особенности пациентов влияют как на эффективность, так и на переносимость терапий, таких как семаглутид ("Wegovy") и тирзепатид ("Mounjaro", "Zepbound").

Исследование было проведено учеными из Исследовательского института "23andMe" и Копенгагенского университета. Команда проанализировала генетические данные и самоотчеты почти 28 000 человек, принимавших агонисты ГПП‑1 рецепторов, включая семаглутид и тирзепатид, чтобы проследить связь между конкретными ДНК вариантами, потерей веса и побочными эффектами.

Что обнаружили исследователи

В рамках полногеномного ассоциативного исследования был идентифицирован миссенс вариант rs10305420 в гене GLP1R, связанный с более выраженным снижением веса у людей, лечившихся ГПП‑1 агонистами. Согласно публикации, каждая копия так называемого "эффективного" аллеля ассоциируется в среднем с дополнительной потерей веса на 0,76 кг. Не обнаружено признаков доминантного эффекта, что говорит о скорее аддитивном, дозозависимом вкладе варианта в эффективность терапии.

Второе ключевое наблюдение связывает вариант rs1800437 в гене GIPR с более высоким риском тошноты и рвоты у пациентов, принимающих тирзепатид. Этот вариант, однако, не связан с размером потери веса. Варианты в GLP1R также показали связь с побочными эффектами в более широкой группе пользователей ГПП‑1 агонистов, что предполагает, что генетические различия в рецепторе могут влиять одновременно на пользу и на нежелательные реакции.

"Наше исследование идентифицирует устойчивую генетическую ассоциацию как с эффективностью редукции веса при терапии ГПП‑1 лекарствами, так и со связанными побочными эффектами", пишут авторы, но подчеркивают, что наблюдаемый эффект является "умеренным" и сам по себе не является решающим для исхода.

Почему эксперты призывают к осторожности

Независимые специалисты приветствовали результаты как важный шаг к пониманию индивидуальных различий в ответе на лечение, но предупредили об их ограниченном клиническом значении на данном этапе. Д-р Мари Спрекли, руководитель исследовательской программы в Кембриджском университете, комментирует, что работа "предоставляет биологически правдоподобные доказательства того, что вариации в самой таргетной молекуле лекарств (GLP1R) и в связанных с ней путях (GIPR) вносят вклад в межчеловеческую вариабельность в ответе".

В то же время она предупредила не делать поспешных выводов. По словам Спрекли, "негенетические факторы – такие как пол, конкретный медикамент, доза и продолжительность терапии – очевидно, объясняют гораздо большую долю этой вариабельности". Она добавляет, что пока "недостаточно доказательств, чтобы использовать генетическую информацию в качестве основы для терапевтических решений в рутинной клинической практике", и что эти результаты скорее исследовательские, чем прямо применимые.

Шаг к персонализированной медицине при лечении ожирения

Авторы исследования указывают, что включили генетические данные в более широкую модель для прогнозирования ответа на ГПП‑1 терапии, которая позволяет стратифицировать пациентов по ожидаемой эффективности и риску побочных эффектов. По их словам, эта работа "закладывает основы для подходов персонализированной медицины в лечении ожирения" – например, при будущих клинических испытаниях или при более точном подборе кандидатов для различных видов медикаментозной терапии.

Исследование опирается на генетическую программу, запущенную "23andMe" в августе 2024 года, целью которой является выяснить, почему агонисты ГПП‑1 рецепторов действуют намного лучше у некоторых людей, чем у других. На фоне того факта, что сегодня десятки миллионов пациентов по всему миру принимают такие лекарства, даже умеренные генетические эффекты в перспективе могут помочь врачам персонализировать терапию – но пока самыми сильными предикторами успеха остаются факторы, такие как образ жизни, сопутствующие заболевания и лекарственные режимы, а не ДНК профиль сам по себе.