Гени можуть впливати на схуднення при ГПП‑1 ліках, показує нове дослідження

Ваші гени можуть частково визначати, скільки кілограмів ви втратите при прийомі популярних ліків з групи ГПП‑1 агоністів – а також чи буде вас мучити нудота як побічний ефект. До такого висновку дійшли автори масштабного дослідження, опублікованого цього тижня в журналі "Nature". Результати свідчать, що спадкові особливості пацієнтів впливають як на ефективність, так і на переносимість терапій, таких як семаглутид ("Wegovy") і тірзепатид ("Mounjaro", "Zepbound").

Дослідження було проведено вченими з Дослідницького інституту "23andMe" та Копенгагенського університету. Команда проаналізувала генетичні дані та самозвіти близько 28 000 осіб, які приймали агоністи ГПП‑1 рецепторів, включаючи семаглутид і тірзепатид, щоб відстежити зв'язок між конкретними ДНК варіантами, втратою ваги та побічними ефектами.

Що виявили дослідники

В рамках повногеномного асоціативного дослідження було ідентифіковано міссенс варіант rs10305420 в гені GLP1R, пов'язаний з більш вираженим зменшенням ваги у людей, які лікуються ГПП‑1 агоністами. Згідно з публікацією, кожна копія т.зв. "ефективного" алеля асоціюється із середньою додатковою втратою ваги на 0,76 кг. Не виявлено ознак домінантного ефекту, що говорить про швидше адитивний, дозозалежний внесок варіанту в ефективність терапії.

Друге ключове спостереження пов'язує варіант rs1800437 в гені GIPR з вищим ризиком нудоти і блювоти у пацієнтів, які приймають тірзепатид. Цей варіант, однак, не асоціюється з розміром втрати ваги. Варіанти в GLP1R також показали зв'язок з побічними ефектами у ширшої групи користувачів ГПП‑1 агоністів, що свідчить про те, що генетичні відмінності в рецепторі можуть впливати одночасно на переваги та небажані реакції.

"Наше дослідження ідентифікує стійку генетичну асоціацію як з ефективністю редукції ваги при терапії ГПП‑1 ліками, так і з пов'язаними побічними ефектами", пишуть автори, але підкреслюють, що спостережуваний ефект є "помірним" і сам по собі не є вирішальним для результату.

Чому експерти закликають до обережності

Незалежні фахівці привітали результати як важливий крок до розуміння індивідуальних відмінностей у відповіді на лікування, але попередили про обмежене їх клінічне значення на цьому етапі. Д-р Марі Спреклей, керівник дослідницької програми в Кембриджському університеті, прокоментувала, що робота "надає біологічно правдоподібні докази того, що варіації в самій таргетній молекулі ліків (GLP1R) та в пов'язаних з нею шляхах (GIPR) сприяють міжлюдській варіабельності у відповіді."

У той же час вона попередила не робити поспішних висновків. За словами Спреклей, "негенетичні фактори – як-от стать, конкретний медикамент, доза та тривалість терапії – очевидно, пояснюють значно більшу частку цієї варіабельності". Вона додає, що поки що "немає достатньо доказів, щоб використовувати генетичну інформацію як основу для терапевтичних рішень у рутинній клінічній практиці", і що ці результати є швидше дослідницькими, ніж безпосередньо застосовними.

Крок до персоналізованої медицини при лікуванні ожиріння

Автори дослідження вказують, що включили генетичні дані в більш широку модель для прогнозування відповіді на ГПП‑1 терапії, яка дозволяє стратифікувати пацієнтів відповідно до очікуваної ефективності та ризику побічних ефектів. За їх словами, ця робота "закладає основи для підходів персоналізованої медицини в лікуванні ожиріння" – наприклад, при майбутніх клінічних випробуваннях або при більш точному підборі кандидатів для різних видів медикаментозної терапії.

Дослідження ґрунтується на генетичній програмі, стартованій "23andMe" у серпні 2024 року, метою якої є з'ясувати, чому агоністи ГПП‑1 рецепторів діють набагато краще у деяких людей, ніж в інших. На тлі факту, що сьогодні десятки мільйонів пацієнтів у світі приймають такі ліки, навіть помірні генетичні ефекти в перспективі можуть допомогти лікарям персоналізувати терапію – але поки що найсильнішими предикторами успіху залишаються фактори, такі як спосіб життя, супутні захворювання та лікарські режими, а не ДНК профіль сам по собі.