Вашите гени може частично да определят колко килограма ще свалите при прием на популярните лекарства от групата на ГПП‑1 агонистите – както и дали ще ви измъчва гадене като страничен ефект. До този извод стигат авторите на мащабно изследване, публикувано тази седмица в списание "Nature". Резултатите подсказват, че наследствените особености на пациентите влияят както на ефективността, така и на поносимостта на терапии като семаглутид ("Wegovy") и тирзепатид ("Mounjaro", "Zepbound").
Проучването е проведено от учени от Изследователския институт на "23andMe" и Копенхагенския университет. Екипът анализира генетични данни и самоотчети на близо 28 000 души, приемали агонисти на ГПП‑1 рецепторите, включително семаглутид и тирзепатид, за да проследи връзката между конкретни ДНК варианти, загубата на тегло и страничните ефекти.
Какво откриха изследователите
В рамките на полногеномно асоциативно изследване е идентифициран миссенс вариант rs10305420 в гена GLP1R, свързан с по-изразено намаляване на теглото при хора, лекувани с ГПП‑1 агонисти. Според публикацията всяко копие на т.нар. "ефектен" алел се асоциира със средно допълнителна загуба на тегло от 0,76 кг. Не са открити признаци на доминантен ефект, което говори за по-скоро адитивен, дозозависим принос на варианта към ефективността на терапията.
Второ ключово наблюдение свързва варианта rs1800437 в гена GIPR с по-висок риск от гадене и повръщане при пациенти, приемащи тирзепатид. Този вариант обаче не е асоцииран с размера на загубата на тегло. Варианти в GLP1R също са показали връзка със странични ефекти при по-широката група потребители на ГПП‑1 агонисти, което подсказва, че генетичните разлики в рецептора могат да влияят едновременно на ползите и на нежеланите реакции.
"Нашето изследване идентифицира устойчива генетична асоциация както с ефективността на редукцията на тегло при терапия с ГПП‑1 лекарства, така и със свързаните странични ефекти", пишат авторите, но подчертават, че наблюдаваният ефект е "умерен" и сам по себе си не е решаващ за изхода.
Защо експертите призовават към предпазливост
Независими специалисти приветстваха резултатите като важна стъпка към разбиране на индивидуалните разлики в отговора на лечението, но предупредиха за ограниченото им клинично значение на този етап. Д-р Мари Спреклей, ръководител на изследователска програма в Кеймбриджкия университет, коментира, че работата "предоставя биологично правдоподобни доказателства, че вариациите в самата таргетна молекула на лекарствата (GLP1R) и в свързаните с нея пътища (GIPR) допринасят за междучовешката вариабилност в отговора."
В същото време тя предупреди да не се правят прибързани изводи. Според Спреклей "негенетични фактори – като пол, конкретен медикамент, доза и продължителност на терапията – очевидно обясняват много по-голям дял от тази вариабилност". Тя добавя, че засега "няма достатъчно доказателства, за да се използва генетична информация като основа за терапевтични решения в рутинната клинична практика", и че тези резултати са по-скоро изследователски, отколкото пряко приложими.
Стъпка към персонализирана медицина при лечението на затлъстяването
Авторите на проучването посочват, че са включили генетичните данни в по-широк модел за прогнозиране на отговора към ГПП‑1 терапии, който позволява стратифициране на пациентите според очакваната ефективност и риска от странични ефекти. По думите им тази работа "полагa основите за подходи на персонализираната медицина в лечението на затлъстяването" – например при бъдещи клинични изпитвания или при по-точно подбиране на кандидати за различни видове медикаментозна терапия.
Изследването стъпва върху генетична програма, стартирана от "23andMe" през август 2024 г., чиято цел е да изясни защо агонистите на ГПП‑1 рецепторите действат много по-добре при някои хора, отколкото при други. На фона на факта, че днес десетки милиони пациенти по света приемат такива лекарства, дори умерени генетични ефекти в перспектива могат да помогнат на лекарите да персонализират терапията – но засега най-силните предиктори за успех остават фактори като начин на живот, съпътстващи заболявания и лекарствени режими, а не ДНК профилът сам по себе си.