Низкий уровень кислорода запускает скрытые программы регенерации конечностей у мышей

Саламандры и головастики лягушек могут полностью восстанавливать потерянные конечности после ампутации. У млекопитающих этого не происходит. Новое исследование, опубликованное в журнале "Science", предлагает объяснение, которое не опирается на различия в ДНК, а на то, как клетки воспринимают кислород – и показывает, что изменение этой реакции может пробудить дремлющие регенеративные программы в тканях мышей.

Кислород как "привратник"

Команда под руководством Джан Азтекин – до сих пор в EPFL, а сейчас в лаборатории "Фридрих Мишер" Общества "Макс Планк" – сравнила ампутированные конечности головастиков лягушек и мышиных эмбрионов, культивированных при строго контролируемых уровнях кислорода. Когда концентрация кислорода понижается, чтобы имитировать водную среду, клетки в конечностях мышиных эмбрионов закрывают раны быстрее, становятся более подвижными и переключают метаболизм на гликолиз – комбинацию особенностей, типичную для регенерации, а не для образования рубцов.

В основе этого механизма стоит белок HIF1A, который действует как клеточный сенсор кислорода. При гипоксии HIF1A стабилизируется и активирует генетические программы, связанные с восстановлением тканей. Искусственная стабилизация HIF1A в клетках мышей вызывает те же эффекты даже при нормальных уровнях кислорода. Кроме того, пониженное содержание кислорода изменяет химические "этикетки" на белках, которые уплотняют ДНК: подавляющие сигналы выключаются, а гены, нужные для регенерации, включаются.

Видовые различия

Головастики лягушек, в отличие от мышей, демонстрируют устойчивую регенерацию в широком диапазоне уровней кислорода – даже при значениях, более высоких, чем в атмосфере. Их клетки поддерживают стабильную активность HIF1A, поскольку экспрессируют меньше генов, которые в принципе подавляют ответ на гипоксию. Когда анализ был расширен до аксолотлей и имеющихся данных по человеку, ученые установили, что у регенерационно-компетентных амфибий чувствительность к кислороду постоянно снижена, тогда как у млекопитающих она повышена и быстро выключает регенеративные пути вскоре после травмы.

К регенеративной медицине

Эти результаты не означают, что восстановление конечностей у людей "за углом". В рамках исследования ученые смогли активировать ранние регенеративные механизмы в эмбриональных тканях мышей, но не полное отращивание функциональной конечности. Тем не менее, работа переосмысливает давний биологический вопрос, предполагая, что граница между видами, которые регенерируют, и теми, у которых заживление приводит к рубцу, может оказаться более гибкой, чем считалось до сих пор.

"Наши результаты показывают, что регенеративные программы могут быть запущены в тканях млекопитающих и очерчивают четкий, проверяемый путь к стимулированию регенерации конечностей у взрослых млекопитающих", – говорит Азтекин.